پژوهشگران دانشگاه وارویک در آزمایش روی موش‌های مبتلا به التهاب مفاصل دریافتند که مهار پروتئینی به نام تیآرپیام۲ می‌تواند حتی وقتی التهاب مفصل همچنان باقی است، درد را کاملا برطرف کند؛ نتیجه‌ای که می‌تواند مسیر تازه‌ای برای درمان دردهای مزمن باز کند.
دانشمندان سال‌ها تصور می‌کردند کارکرد پروتئینی به نام تیآرپیام۲ (TRPM2) را که مانند دریچه‌ای در غشای سلول عمل می‌کند و اجازه عبور ذرات باردار را می‌دهد، می‌شناسند. این پروتئین در انتهای رشته‌های عصبی که گرما، سرما، لمس و درد را دریافت می‌کنند، قرار دارد و گرمای ملایم و غیر‌دردناک را تشخیص می‌دهد.
اکنون پژوهشگران دانشگاه وارویک می‌گویند این شناخت کامل نبوده است. آن‌ها در پژوهشی که ۱۶ سپتامبر در نشریه «مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم آمریکا» (Proceedings of the National Academy of Sciences) منتشر شد، به این موضوع پرداختند که تیآرپیام۲ در سلول‌های عصبی، مانند کلیدی برای فعال کردن درد نیز عمل می‌کند. نکته چشمگیرتر این بود که وقتی این پروتئین را در موش‌های مبتلا به التهاب مفاصل مهار کردند، درد از بین رفت، در حالی که مفاصل همچنان ملتهب بودند.
همین جدایی درد از التهاب (واکنش دفاعی بدن که می‌تواند با تورم، گرمی و آسیب بافت همراه باشد) است که این کشف را جالب می‌کند. دانشمندان ممکن است بتوانند به جای تلاش برای کاهش پاسخ ایمنی بدن، خود پیام عصبی را هدف قرار دهند. برای افرادی که با درد مزمن زندگی می‌کنند، این یافته شاید در نهایت راه دیگری برای تسکین درد فراهم کند، اما این پژوهش هنوز در مرحله آزمایش روی موش‌ها است و چند پرسش مهم همچنان بی‌پاسخ مانده است.
حسگر گرما وظیفه دیگری هم داشت
بررسی‌های اخیر نشان می‌دهد پروتئینی که پیش‌تر فقط با حس کردن گرمای ملایم و بدون درد مرتبط دانسته می‌شد، در ایجاد درد نیز نقش دارد و حس کردن گرما تنها بخش کوچکی از کارکرد تیآرپیام۲ است. این پروتئین در کمتر از ۳.۵ درصد نورون‌های حسی دارای آن، مسئول حساسیت به گرما است، اما نقش آن در بقیه این نورون‌ها روشن نبود.
Read More
This section contains relevant reference points, placed in (Inner related node field)
گروه دکتر شومینگ ژانگ در دانشکده علوم زیستی دانشگاه وارویک دریافت که تیآرپیام۲ می‌تواند پیام‌های ایمنی و التهابی را به تکانه‌های الکتریکی تبدیل کند که مغز آن‌ها را به‌صورت درد تفسیر می‌کند. ژانگ آن را «کلید فعال‌سازی درد در نقطه همگرایی پیام‌ها» توصیف می‌کند. به این معنی که چند نوع پیام مختلف می‌توانند از طریق همین پروتئین، به ایجاد درد منجر شوند.
دو نوع پیام می‌توانند پروتئین تیآرپیام۲ را فعال کنند: پروستاگلاندین ئی‌دو (E2)، یکی از مواد پیام‌رسان بدن که در ایجاد التهاب و درد نقش دارد و کمپلکس‌های ایمنی آی‌جی‌جی (IgG) یعنی خودپادتن‌هایی که به پروتئین‌های بدن متصل شده‌اند.
آنچه این سازوکار را غیرمعمول‌تر می‌کند، نحوه رسیدن این پیام‌ها به کانال یا همان دریچه پروتئینی در غشای سلول است. پروستاگلاندین ئی‌دو از طریق زیرواحدی از پروتئین جی (G) به نام جی‌آلفا اوای (GαoA) با این کانال ارتباط برقرار می‌کند، در حالی که کمپلکس‌های ایمنی از گیرنده‌ای به نام اف‌سی گاما آر یک (FcγRI) استفاده می‌کنند. هر دو مسیرهای معمول انتقال پیام در سلول را دور می‌زنند.
این آزمایش‌ها همچنین نظریه پیشین را که بر اساس آن، کانال دیگری به نام تی‌آرپی‌سی‌سه (TRPC3) عامل درد ناشی از خودپادتن‌ها بود، به چالش می‌کشند.
یک تزریق، دو روز تسکین درد
نتایج آزمایش روی موش‌ها فراتر از انتظار گروه پژوهشی بود. در یک مجموعه آزمایش، پژوهشگران ژن تیآرپیام۲ را به‌طور اختصاصی در نورون‌های حسی حذف کردند. درد مزمن ناشی از التهاب مفاصل و درد ناشی از آسیب عصبی به میزان قابل‌توجهی کاهش یافت، اما در التهاب یا آسیب مفاصل تغییر عمده‌ای ایجاد نشد. درد ناشی از پروستاگلاندین ئی۲ یا کمپلکس‌های ایمنی نیز کاملا از بین رفت.
سپس گروه پژوهشی از حذف ژن به آزمایش دارویی روی آورد. تزریق یک مهارکننده تیآرپیام۲ به مفصل مبتلا به التهاب، درد را کاملا برطرف کرد و اثر یک دوز آن تا دو روز ادامه داشت. ژانگ می‌گوید این ماندگاری اثر یکی از غافلگیرکننده‌ترین یافته‌ها بود.
کنترل درد بدون سرکوب سیستم ایمنی
داروهای کنونی التهاب مفاصل عمدتا از طریق کاهش فعالیت بخشی از دستگاه ایمنی عمل می‌کنند. متوترکسات و داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی عمدتا فعالیت ایمنی یا التهاب را هدف می‌گیرند. با این حال، تسکینی که فراهم می‌کنند معمولا ناقص یا کوتاه‌مدت است. در عین حال، داروهای سرکوب‌کننده دستگاه ایمنی می‌توانند خطر عفونت را افزایش دهند.
این موازنه میان فایده و خطر اهمیت دارد، زیرا نیاز به درمان این مشکل بسیار بالا است. تنها در بریتانیا، درد مزمن، از جمله درد مرتبط با التهاب مفاصل، بیش از یک‌سوم بزرگسالان را درگیر می‌کند.
تیآرپیام۲ راهبرد متفاوتی پیش روی پژوهشگران می‌گذارد. گروه ژانگ آن را مسیری مستقیم برای ایجاد درد می‌داند که در کنار التهاب عمل می‌کند، نه اینکه صرفا پیامد آن باشد. به لحاظ نظری، چنین دارویی می‌تواند پیام عصبی را مسدود و در عین حال، عملکرد کلی دستگاه ایمنی را حفظ کند. آنچه درمان درد مزمن را در مقایسه با گزینه‌های موجود، آسان‌تر کند.
جایی که موضوع پیچیده‌تر می‌شود
چند نکته باعث می‌شود ماجرا به آن سادگی که عنوان خبر القا می‌کند، نباشد. متن کامل مقاله درباره درد ناشی از آسیب عصبی نکته مهم دیگری را مطرح می‌کند. به نظر می‌رسد تیآرپیام۲ تقریبا در ۱۴ روز نخست پس از آسیب نقش داشت، اما تا روز بیست‌وهشتم، درد در موش‌هایی که ژن آن‌ها حذف شده بود بازگشت و مهارکننده نیز دیگر نتوانست درد را برطرف کند.
این تغییر با تحول پیام‌هایی که این مسیر را فعال می‌کردند، همخوانی داشت. میزان پروستاگلاندین ئی۲ و آی‌جی‌جی در بافت عصبی حسی مربوط، به سطح پایه نزدیک شد؛ موضوعی که نشان می‌دهد با کاهش این پیام‌ها، نقش تیآرپیام۲ نیز ممکن است کم‌رنگ شود.
با این حال، چند پرسش اساسی همچنان باقی است. آیا مهار تیآرپیام۲ در انسان نیز به همان میزان و برای همان مدت، درد را تسکین می‌دهد؟ با توجه به اینکه این کانال در سلول‌های ایمنی و استرس اکسیداتیو نیز نقش دارد، مهار طولانی‌مدت آن چه پیامدهایی خواهد داشت؟
از طرفی این درمان در موش‌ها مستقیم به داخل مفصل تزریق شد، اما ساخت دارو به شکل قرص، چالشی جداگانه خواهد بود و هنوز مشخص نیست افراد با چه فاصله زمانی به تکرار درمان نیاز خواهند داشت.
از سوی دیگر، درد هرچند آزاردهنده است، یکی از راه‌های هشدار دادن بدن درباره وجود آسیب نیز به شمار می‌رود. اگر دارویی درد آرتروز را از بین ببرد اما التهاب مفصل را متوقف نکند، بیماری ممکن است همچنان به مفصل آسیب بزند، در حالی که فرد دیگر آن را به همان شدت احساس نمی‌کند. به همین دلیل پژوهشگران این روش را جایگزینی برای درمان التهاب نمی‌دانند. چنین دارویی، در صورت موفقیت، می‌تواند بیشتر برای افرادی مفید باشد که درمان التهاب دردشان را به اندازه کافی کاهش نمی‌دهد یا مصرف داروهای موجود برایشان با عوارض جدی همراه است.
مدت آزمایش‌های انجام‌شده روی موش‌ها نیز کوتاه بود و هنوز نمی‌توان گفت مهار این پروتئین به مدت چند ماه چه تاثیری بر پیشرفت آرتروز، میزان آسیب مفصل یا توانایی بافت برای ترمیم خواهد داشت.
تا رسیدن به نقطه پایان، هنوز راه زیادی باقی است
تیآرپیام۲ پیش از انتشار این پژوهش نیز مورد توجه شرکت‌های داروسازی قرار گرفته بود. شرکت «بیوهیون» برای موادی که با مهار این پروتئین می‌توانند درد را کاهش دهند، درخواست ثبت اختراع داده است. این شرکت هم‌زمان داروی دیگری را که پروتئینی از همین خانواده را هدف قرار می‌دهد، برای درمان میگرن و درد در مرحله دوم آزمایش‌های بالینی بررسی می‌کند.
پژوهش‌های دیگری نیز چند روش مختلف برای مهار تیآرپیام۲ پیشنهاد کرده‌اند، اما تجربه تلاش‌های مشابه نشان داده است که تبدیل چنین یافته‌هایی به دارویی ایمن و موثر آسان نیست. مهار برخی پروتئین‌های مشابه در گذشته با عوارضی از جمله افزایش دمای بدن یا اختلال در حس طبیعی همراه بود.
بنابراین نتایج پژوهش دانشگاه وارویک، با وجود امیدی که برای یافتن راه‌های تازه کنترل درد ایجاد کرده، هنوز در مراحل اولیه است. این روش تاکنون روی انسان آزمایش نشده و برنامه مشخصی نیز برای تبدیل آن به دارویی قابل عرضه وجود ندارد.
پژوهشگران در مرحله بعد می‌خواهند مشخص کنند آیا سلول‌های عصبی مسئول احساس گرما با سلول‌هایی که درد را منتقل می‌کنند متفاوت‌اند یا نه. پاسخ این پرسش اهمیت زیادی دارد، زیرا اگر این دو وظیفه در گروه‌های متفاوتی از سلول‌های عصبی انجام شوند، شاید بتوان در آینده دارویی ساخت که درد را کاهش دهد، بدون آنکه توانایی طبیعی بدن را برای احساس گرما مختل کند.
در نهایت، مسئله فقط این نیست که آیا دانشمندان می‌توانند درد را متوقف کنند یا نه. پرسش مهم‌تر این است که آیا می‌توانند این کار را بدون مختل کردن عملکردهایی که بدن همچنان به آن‌ها نیاز دارد، انجام دهند؟
